Var olanı keşfedebilmek… Bir şeyin varlığını, varoluşunu kavrayabilmek… İnsanın doğaya ilgisini, ilişkisini mânâlandırmak… Onu hikmetle süzüp ilimle harmanlamak… Rahat bir yaşamın çabaları arasında insanın doğaya ve diğer canlılara üstünlük sağlama arzusu, bilimin her temel taşını oluşturan birer nedenler kıyısıdır. İlgili kitaplardaki tanımlardan birine göre bilim, yaşadığımız evrenin belirli bir alanındaki olayı ele alan, deneysel yöntemlere ve gerçekliğe dayandırmaya çalışan, sistemli bir araştırma sürecidir.
ANTİBİYOTİK
Kanuni Sultan Süleyman’ın kış aylarında sefere gönderdiği askerlerinin hepsine seferden önce hastalanmamaları için küflü peynir yedirdiği bilgisi tarih kitaplarında yer almaktadır. Batılı gezginlerin notlarında yer edinen bir diğer bilgi ise, Türk askerlerinin yaralarına küflü peynir sürdükleri vakidir. “Antibiyotik çağı”nın henüz başlamadığı yıllara şahitlik etmişlerdir.
Antibiyotikler çeşitli veya belirli türde mikroorganizmanın gelişimini ve üremesini durdurmasını, son olarak da ölümüyle sonuçlanmasına yol açan bir kimyasal bileşen bütünüdür. Antibiyotik çağı, Alexender Fleming’in 1928 tarihinde penisilini keşfedişiyle başlamıştır. Louis Pasteur 1857 yılında yayımladığı bir çalışmasında, laktik asidin fermantasyonunda antimikrobik etkinin ilişkisinden söz etmiştir. Ama gerçek anlamda kayda değer çalışma, Fleming’in 1929 yılında çıkardığı makalesinde “Penicillum notatum küfünün salgıladığı maddeler, stafilakok türü mikropların çözülmesini sağlıyor.” şeklinde bahsetmesiyle vaki olmuştur. Londra’da bulunan St. Mary Hastanesi’ndeki çalışmalarında Fleming, kültür üretim kaplarındaki streptokokların, penisilin bulunduğu bir yeşil alan oluşumunu gözlemlemişti. Bunun anlamı ise küfün, streptokokların üretimini engelliyor olmasıydı. Fleming penisilinle ilgili gözlemin etik deney sonuçlarını 1929 yılında Penicillium Kültürünün Antibakteriyel Etkisi Üzerine başlıklı makalesinde açıkladı. Fleming deneylerini daha sonraki yıllarda da sürdürmüştür fakat penisilinin bakteriyel hastalıklarda kullanılabilir bir ilaç içermesinden bahsetmemiştir.
Howard Florey ve Ernst Boris Chain yönetimindeki bir patoloji grubu ise, penisilinle ilgili bu çalışmayı yeniden başlatmışlardır. 1939 yılında saflaştırmayı başarmışlardır. Daha sonra fareler üzerinde bu maddeyi denemişlerdir. Deney sonucunda ise alınan veriler ölümcül dozda streptokokla enfekte edilmiş farelerden penisilin verilmeyenlerin birkaç saat içinde öldükleri, penisilin verilen farelerin ise hepsinin hayatta kaldığı idi. Sonuç olarak penisilinin tedavi edici özelliği kesinlik kazanmış oldu.
Fleming, penisilinin antibakteriyel olduğunu ilk kez fark eden bakteriyologdu. Penisilini ilk keşfeden Florey ve Chain olmuştu. Ancak, kısa bir süre sonra unutulmuş ve penisilinin keşfinde sadece Fleming’in adı anılmaya başlanmıştır. İlk defa 1941 yılında salgın ve enfekte hastalıklar arasında uygulanmaya başlanan penisilin, İkinci Dünya Savaşı boyunca yoğun olarak kullanılmaya başlanmıştır. ABD’de 1943’te ilk beş yılda 400 milyon birim penisilin üretilmiştir.
ABD ilaç firmalarının aylık penisilin üretimi 650 milyon birimi bulmuştur. 1940’lı yılların sonlarında penisilin artık frengi, zatürre, menenjit olmak üzere bazı bakteri hastalıklarının kullanılmasında elverişli hale gelmiştir. Her şeyin fazlası zarar ilkesi, antibiyotiklerde de geçerliydi. Belirli bir dönem boyunca doktorların altın reçetesi olarak anılan antibiyotik, aşırıya kaçıldığında yol açtığı sonuçlar bakımından hiç de hafife alınacak türden değildi. Vücudun metabolizmasını bozmakla kalmıyor, gerçek altın reçetemiz olan bağışıklık sistemimizin zayıflamasına, bağırsak floramızın bozulmasına sebep oluyordu.
AŞI
Antik Yunan tarihçisi Thucydides’e göre, MÖ.429 yılında Atina’da çiçek hastalığı geçiren bir kişi tekrar aynı hastalığı geçirmiştir. 1695 yılında ise Çinli doktor Zhang Lu’nun yazdığı kitapta çiçek hastalığına karşı koymak için uygulanan “variolasyon” için farklı tekniklerden bahsetmiştir: “Çiçek püstüllerindeki püye bulaştırılan pamuk parçası sağlam çocuğun burnuna tutulmaktadır. Bir diğer yöntemde ise; sağlıklı bir çocuğa hastalıktan iyileşmiş bir çocuğun giysileri giydirilmekte. Variolasyondan sonra çocuk yaklaşık 7 günde ateşlenmekte ve çiçek hastalığını daha hafif olarak geçiren çocuk daha sonra tekrar çiçek hastalığı geçirmemektedir.” Çin’den Orta Asya’ya yayılan bu teknik Kafkaslara geçmiştir ve yöntemlerde değişiklikler oluşmuştur:
“18. yüzyılın başlarında variolasyon Avrupa’ya geçmeye başlamıştır. 1714’de Emanuel Timoni İstanbul’da gönüllü olarak variolasyon yaptırmıştır ve 1716’da Giacomo Pilarino Londra Kraliyet Derneği’ne variolasyon tekniğini tanımlayan mektup yazmışlardır. İngiliz hekimler bu mektupları hiç dikkate almadılar. Daha sonra İngiltere’nin Osmanlı İmparatorluğu Büyükelçisi’nin oğlunu ve kızını aşılatması üzerine yöntem kabul gördü. Böylece variolasyon Avrupa ve Amerika’da da yaygınlaşmaya başladı.”
Louis Pasteur’un 1885’deki çalışmaları devrim niteliği taşımaktadır. Canlı aşıların geliştirilmesine yönelik araştırmaların yapıldığı yıllarında bakteri ve virüs âlemi henüz keşfedilmemişti. Aynı yılın Mayıs ayında Pasteur’a dört gün önce kuduz bir köpek tarafından ısırılan bir çocuk getirilir. Pasteur çocuğu tedavi edip etmemekte kararsız kaldıktan sonra, çocuğu aşılar. Pasteur’un köpekler üzerinde denediği serumu işe yarar ve çocuk kurtulur. Louis Pasteur’ün ünü yayılır ve dünyanın her yerinde kuduz enstitüleri kurulmaya başlanır.
“1910 yılında, Calmette ve Guerin, insan tüberkülozuna karşı koruma sağlayacak bir “suş” elde etmek için bir veteriner olan Nocard’dan aldıkları inek tüberküloz bakterisini yapay bir vasatta 39 kez pasaj yaptıktan sonra, bakterinin hayvanlarda öldürücülüğünü kaybettiğini gözlemlemişlerdir. 1923’de difteri toksinini ısı ve formelinle inhübe ederek stabil, toksik olmayan bir difteri toksoidini elde etmeyi başarmıştır. Fransız Tıp Akademisi 1926’da bu aşıyı çocuklar için onaylamıştır. 1954’de Virolog John Enders ve pediatrist Thomas Peebles kızamık virüsünü böbrek hücre kültürlerinde üretmeyi başaran ilk bilim adamlarıdır. Enders ve çalışma arkadaşı Samuel Katz bu virüsle kızamığa karşı aşı geliştirme çalışmalarına başlamışlardır. 1959 yılında ilk duyarlı çocuk aşılanmıştır. 1963’de ABD’de canlı kızamık aşısı lisans almıştır. Günümüzde tüm dünyada bu aşı kullanılmaktadır.”
Ülkemizde aşı üretimi için çalışmalar ilk olarak Osmanlı döneminde başlamıştır. 1721 yılında İngiltere Büyükelçisi’nin eşi Lady Mary Montagu ülkesine yazdığı bir mektupta İstanbul’da çiçek hastalığına karşı “aşı denilen bir şey” (varilasyon metodu) yapıldığını hayretle bildirmektedir. Bu mektup aşı yapımına ilişkin ulaşılmış en eski belgedir.
Aşı üretim çalışmalarını yürütmekte olan Pasteur, çalışmalarını sürdürebilmek için dönemin devlet başkanlarına maddi katkı için yazı yazar, yazılardan birinin Sultan II. Abdülhamid’e ulaşması sonrasında, II. Abdülhamid, yardım yapabileceğini ancak çalışmalarını İstanbul’da sürdürmesini ister,
Bu teklif Pasteur tarafından kabul görmeyince ikinci teklif oluşturulur, Pasteur’a Mecidiye Nişanı ile birlikte 10.000 altın (bazı kaynaklarda 800 lira olarak geçiyor, ama baktığınızda dönemin İstanbul’unda yaklaşık 180-200 ev parası karşılığı) yollanır.
Aynı zamanda Osmanlı’dan üç kişinin de yanında asistan olarak yetiştirilmesi istenir.
Mekteb-i Tıbbiye-i Askeriye-i Şâhâne’den müderris Alexander Zoeros Paşa’nın başkanlığı altında, Kaymakam (yarbay) Dr. Hüseyin Remzi ve Kaymakam (yarbay) Veteriner Hüseyin Hüsnü beylerin gönderilmesine karar verilir. Daha sonra bu ekip çalışmalara temel teşkil etmesi için “kuduz mikrobu” enjekte edilmiş bir kemik iliği ile Osmanlı’ya geri döner. 1887’nin Ocak ayında Zoeros Paşa’nın kliniğinde Daûl-Kelp ve Bakteriyoloji Ameliyathanesi (Kuduz Tedavi Müessesesi) kurulur. Bu kurum dünyanın üçüncü, doğunun ise ilk kuduz merkezi olmuştur. Daha sonra bu merkez difteri serumu da üretmiştir.
Kurtuluş savaşı sırasında zor koşullar altında da hayvan ve insan aşıları üretilmeye devam edilmiştir. İstanbul’un işgali sonrasında aşı merkezi önce Eskişehir, daha sonra da Kırşehir’e taşınmıştır. Aynı dönemde Afyon’da da çiçek aşısı üretilmeye devam edilmiştir. Erzurum’daki serum laboratuvarı Rus işgali sırasında Halep, Niğde, Sivas ve Erzincan’a taşınmış. Kastamonu’da da aşı üretimi yapılmıştır.
Benzeri üretim Cumhuriyet döneminde de devam etmiş, 1928’de Hıfzısıhha Enstütüsü ile üretim merkezileştirilmiştir. 1940’lı yıllara kadar tifo, tifüs, difteri, BCG, kolera, boğmaca, tetanos, kuduz aşıları seri üretimle oluşturulmuştur. 1968’de kurulan serum çiftliğinde tetanos, gazlı gangren, difteri, kuduz, şarbon akrep serumları da üretilmiştir. Ülkede hastalıkların yok olması ile 1971’de tifüs, 1980’de çiçek aşısı üretimi sonlanmıştır.
Ülkemizde aşı üretimi 1996’da DBT ve kuduz aşısı, 1997’de BCG aşı üretiminin kesilmesi ile sona ermiştir. Osmanlı İmparatorluğunda ilk aşı üretimi ve uygulanmasının başından beri aşı lojistiği, uygulanması ile hastalıkların önlenmesi ücretsiz olarak devlet eliyle yürütülmektedir. Aşı üretiminin sona ermesi ile aşılar satın alınarak temin edilmektedir. 2000’li yıllarda aşıların Türkiye’de üretimi konusunda tekrar ilgi artmıştır.
2009 yılında beşli karma (DaBT-IPV-Hib), 2011 yılında dörtlü karma (DaBT-IPV) üç yıllık alımı yapılırken kademeli olarak paketleme ve enjektöre dolum teknolojisi ülkemize getirilmiştir. Bu aşılara şüphe ile yaklaşan bir kesim mevcuttur. 2010 yılında zatürre aşısı (KPA-Konjuge Pnömokok) yine üç yıllık alım garantisi karşılığı paketleme, enjektöre dolum yanında formulasyon teknolojisinin de ülkemize getirilmesi sağlanmıştır. Halen yerli bir firma tarafından akrep ve yılan antiserumları da üretilmektedir.
İLAÇ
Bilimin kıyılarından bir tanesi de tıp ve farmakolojidir. İnsan bünyesi geçmişten günümüze araştırılan bir sır oldu ve olmaya devam etmektedir. Son yüzyıllarda gerçekleştirilen hücresel anlamda işleyişlerin, hastalık fizyolojisinin bakıldığından daha karmaşık şekilde ilerlediği ortaya çıkmıştır.
Bu çalışmalar süregelirken hedef odaklı tedavi girişimleri kanser ve diğer hastalıkların tedavilerinin de yetersiz olduğu ortaya çıkmıştır. Bu sonuç ve “omik” teknolojisi ile beraber tedavi sisteminin parçalarını birleştirebilmek sistemin tümünü kavramada ilaç keşfini geçmişten günümüze kadar farklı farklı boyutlara taşımıştır.
Geçmişte ağırlıklı olarak sezgisel, deneme yanılma veya gözlemlere dayanan ilaç keşifleri, günümüzde yerini hücre içi olaylarının işleyişiyle ilgili yüksek düzeylerde doğru sonuç alınabilen deneyler kullanılarak oluşan veriyi en doğru ilaç tedavilerine bırakmaya başlamıştır.
Bitkilerle tedavi görüşü, 19. yüzyıla kadar devam ettiği için bu zaman dilimine “Botanik çağı” denilmiştir. 1800’lü yıllarda artık teknolojik gelişmeler ışığında hastalıklar yavaş yavaş anlaşılmaya başlanmış, bu yüzyılın sonlarına doğru homeopati ilaç endüstrisinin temelleri atılmaya başlanmıştır.
Kimya alanı ve farmakoloji işbirliği ile kimyasal bileşenler reseptörlerin alt birimlerini tanımlanmaya yoğunlaşarak reseptör-ligand (anahtar-kilit uyumu) dediğimiz, vücudumuzun mekanizmalarına bir dış etkinin veya vücut içi bağlantısının algıladığı sorun veya etkinin oluşumunda açığa çıkan cevap veya çözüm elde edilmiştir.
1980’li yıllarda ortaya çıkan AIDS gibi hastalıkların yüksek düzeyde önemli hale gelişi vücudumuzun hastalıklara karşı verdiği immün cevapların doğurduğu yetersizlik, ilaçlara tepki veremeyişi ve uygulanan tedaviye direnç göstermesi, ilaç üretiminin önemini arttırmıştır. Yine bu dönemde gelişen kromatografi (çeşitli moleküllerin ayrıştırılması, saflaştırılmasında kullanılan miktar tayinini belirleyen yöntem) ve klonlama teknolojileri, iyon kanalları, enzimler veyahut reseptörler gibi hedef moleküllerin izole edilerek araştırılması süreci hızlanmıştır.
Tedavi yöntemlerinde kullanılan, tek bir hedefe yönelik çalışmaların yeterli kalmayıp çoklu hedef bölgeleri ele alınması gerektiğini anlıyoruz. Çorap söküğü gibi diyebiliriz. Hepsi tek bir ipe bağlı ama her ilmeğin görevi farklı her ilmekte verilen-alınan cevaplar, tüm mekanizmaya doğru veya yanlış cevap niteliğinde yansıyor. Bu kadar gelişme ve çalışmalara rağmen tek bir hastalık veya hedef bölgeye yönelik tedavi aşaması sınırlı örnekler dışında tam anlamıyla başarıya ulaşabilmiş değildir.
Sistem Farmakolojisi
Güncel bir tanım olarak bahsedeceğimiz ‘sistem farmakolojisi deneysel ve hesaplamalı yöntemleri kullanarak ilaç ve hedefleri arasındaki etkileşimi hücre içi sistemin tüm parçalarını bütüncül olarak ele alarak inceleyen alan’ olarak ifade edilebiliriz. Yüksek çıktılı biyolojik ve klinik veri bilgilerini kullanarak tedavi oluşturma açısından tahmin ve yetki kararı verme açısından mekanistik bir yön oluşturmayı sağlar. Bu amaçlar doğrultusunda ilaç müdahalelerinin çeşitliliğini, patolojik vakaların oluşturduğu proteomik, genomik, metabolik ve transkriptomik çalışmaların verilerini işlemeyi baz alır. Fazla miktardaki verileri işleyebilmek için sistem biyolojisinin deneysel veri-tabanlı tümevarım (bottom-up) ve hipotez temelli tümden gelim (top-down) bakış açılarından yararlanmaktadır.
Biyolojik olarak bir ağda ise proteinler, genler, microRNA’lar vb. moleküller gen ifadesi, gen-gen, protein-gen, protein-protein gibi daha yüzlerce etkileşim bileşeni birbirleriyle kompleks bir ağ yapısı oluşturur. Bu ağ yapılarının analizleri ve çalışmaları ise moleküller, hücreler, organlar, sistemler veya organizma ya da organizmalar seviyesinde cevap niteliği taşıması, birbirleriyle etkileşimine olanak sağlar. Tümdengelim yaklaşımında ise tümevarım ağ modelinin tam tersi işlemler gerçekleşmektedir. Deneysel çalışma verilerinden ziyade biyolojik bir durumdan veya fenotipik (çevre, dış) etkilerin modellenmesi öne çıkmaktadır.
Şöyle bir geriye yaslanıp resme baktığımızda sistem farmakolojisinin bunca gelişimine rağmen alanın daha yeni oluşu, bilgi kısıtlığı, insan vücudunun vereceği tepkileri öngörememek, sistemin kompleksliği ve ağ modellerinin değişken bağlantı oluşturması bu alanın daha büyümesine yıllar var dedirtiyor mu? Maalesef… İnsan dediğimiz varlık öyle bir karmaşık yapıya sahip ki, tüm bu moleküler bileşenlerimizin, organlarımızın hatta tüm vücut bileşenlerimizin duyarlı ölçüm analizlerini ‘omik’ teknolojisiyle inceleyip sonuca varmamız mümkün gözükmüyor bizlere.
Tüm bunlara ek olarak da değişken etkiler var. Hastalık, ilaç etkileri, ilaçlara verilen cevaplar, vücudun yetersiz cevap üretmesi gibi etkilerin hepsi dinamik süreçler içerisinde karşımıza çıkıyor. Tüm bu sistemi mükemmel şekilde işleyebilmek için büyük ölçülerde zaman-bağımlı verilerin sistem içerisine aktarımını sağlayan modellemelere ihtiyaçlar vardır. Bu da hem deneysel anlamda çok çalışmaya hem de büyük bir veriyi aktarımda kapasitenin fazla oluşuyla bağlantılı süreçler içeriyor.
Günümüz teknolojisi tüm bu süreçleri %100 doğrulukta sağlayabilecek işletim modellerini bulundurmasa da, moleküler biyoloji, genetik mühendisliği, farmakoloji, tıp, sistem farmakolojisi ve kimya gibi bilim dallarının kıyısına vuran gelişmeler bilim insanlarının çalışmalarıyla disiplin içerisinde büyümeye devam ediyor.
İlaçların hedeflediği vücudumuzdaki odak noktaları, yeni ilaçların oluşturulması, eski ilaçlarının güncellenmesi, iyileştirilmesi, sinerjistik ilaçların kombinasyonlarının keşfedilmesi geleceğin gelmekte olduğunu gözlerinizin önüne sihir gösterisi olarak sunmuyor mu? Aynaya baktığınızda bir yüz değil yeryüzünde en çok algılanamaz olan sihirbaz beliriyor. Bir “silahşör” kolay yetişmiyor. Hele de mutfakta bir “sihirbaz” var ise…
Kaynaklar:
-Bilim ve Teknik Dergisi, Eylül 2019 sayısı
-Aşılama ve Aşıların Tarihçesi – Doç. Dr. Melahat AKDENİZ
-Mikroorganizmaların Biyolojisi Ek alanı – Ethem KAVUKCU,
–tr.khanacademy.org › … › Antibiyotikler ve Antibiyotik Direnci
–http://www.tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/ebultenler/131.pdf (UZM.DR. Gülnihal Özcan / Koç Üniv. Tıp Fakültesi).
–https://asi.saglik.gov.tr/genel-bilgiler/33-a%C5%9F%C4%B1n%C4%B1n-tarih%C3%A7esi.html (Sağlık Bakanlığı Aşı Tarihçesi).
Yazar: Zeynep Salgın
Aylık Dergisi 188. Sayı, Mayıs 2020
